生物制品（新药和已有国家标准类）注册初审（北京）

注：1、+:指必须报送的资料；
2、－:指可以免报的资料。
（二）治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求（资料项目16～28）

注：1、+:指必须报送的资料；
2、－:指无需提供的资料；
3、±:根据申报品种的具体情况要求或不要求。
（三）申报资料项目表说明
1、对于注册分类7、10和15的制品，应从比较研究角度证实其制备工艺、质量研究和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品基本相同。毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长毒试验方面一般仅要求进行给药一个月的研究，一般药理研究可结合在长毒试验中进行，主要药效学研究应结合质量研究中的活性检测试验结果来综合考虑。必要时应当根据其分子结构的复杂性、药学方面与已上市销售制品存在差别的可能性和程度、适应症等具体情况，提供与已上市销售制品比较研究资料或者其他比较研究资料。若能充分确证其与已上市销售制品的一致性，也可申请减免相应的药理毒理研究。
2、对于注册分类2的制品，在设计药理毒理试验时，应考虑以下情况：
（1）当有抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，未偶联的单克隆抗体的试验应考虑采用此类动物进行主要药效学和药代动力学研究；
（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验，无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，则可以免报毒理研究资料；
（3）对单克隆抗体通常不要求进行动物重复剂量给药的毒性试验和常规的遗传毒性试验；
（4）对拟给育龄人群反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行生殖毒性试验；
（5）免疫毒性研究应当考察与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性或者与非靶组织的结合情况等。如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行，尤其是对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物超剂量及重复剂量的动物毒性试验。
3、对于注册分类8的制品，应当提供确定使用剂量的研究资料和对正常菌群影响的研究资料。申请免做某些项目，应当提供相关依据和说明。
4、对于注册分类13的制品，应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免：
（1）药学符合要求，并提供临床用药安全性依据的情况下，可免报药理毒理研究资料；
（2）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，可仅提供局部耐受性研究资料；
（3）对于速释、缓释、控释制剂及脂质体等其它特殊剂型，应结合生物制品本身的性质、安全范围、体内代谢特征、临床适应症、用药人群等，考虑该类制剂对患者的安全性的影响。一般主要从安全性角度考虑，应在临床前提供单次给药的动物药代动力学比较试验研究资料，以反映制剂特殊释放的特征。如有充分的理由可以说明其安全性，也可免此项研究。有关说明资料可在申请临床时一并提交国家食品药品监督管理局审核。
5、对于注册分类14的制品，如果有充分的试验和/或文献依据证实与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。
五、关于临床试验的说明
1、申请新药应当进行临床试验。
2、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。最低病例数包括试验组和对照组。
3、临床试验的最低病例数要求为：Ⅰ期：20－30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。
4、注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。
5、注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验，临床试验例数不少于200例。
6、对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。
六、进口治疗用生物制品申报资料和要求
（一）申报资料项目要求
申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送；申请未在国内外上市销售的制品，按照注册分类1的规定报送资料；其它品种均按照注册分类7的规定报送资料。
（二）资料项目2证明性文件的要求和说明
1、资料项目2证明性文件包括以下资料：
（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本；申请未在国内外获准上市销售的制品，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送；
（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件；
（3）申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
2、说明
（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；
（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件；
（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的制品，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。
（三）其他资料项目的要求
1、资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料；
2、全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当与原文内容一致；
3、生物制品标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。
（四）在中国进行临床试验的要求
1、申请未在国内外上市销售的生物制品，应当按照注册分类1的规定申请临床试验；
2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，应当按照注册分类7的规定申请临床试验；
3、申请已有国家药品标准的生物制品，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。

第二部分 预防用生物制品
一、注册分类
1、未在国内外上市销售的疫苗；
2、DNA疫苗；
3、已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体；
4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗；
5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）；
6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗；
7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗；
8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗；
9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗；
10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗；
11、改变给药途径的疫苗；
12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗；
13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗；
14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗；
15、已有国家药品标准的疫苗。
二、申报资料项目
1、综述资料：
（1）新制品名称；
（2）证明性文件；
（3）选题目的和依据；
（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献；
（5）包装、标签设计样稿。
2、研究结果总结及评价资料。
3、生产用菌（毒）种研究资料：
（1）来源和特性：生产用菌（毒）种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保护力试验等研究；
（2）种子批：生产用菌（毒）种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料，包括各种子批的代次、制备、保存，对种子库进行全面检定，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定；
（3）传代稳定性：确定限定代次的研究资料，检定项目参见种子批的检定项目；
（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。
4、生产用细胞基质研究资料：
（1）来源和特性：生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究；
（2）细胞库：生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存，对细胞库进行全面检定，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；
（3）传代稳定性：确定使用的限定代次，检定项目参见细胞库的检定项目，并增加致肿瘤试验；
（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；
（5）培养液及添加成份的来源、质量标准等。涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
5、生产工艺研究资料：
（1）疫苗原液生产工艺的研究：确定的理论和实验依据及验证资料。包括优化生产工艺的主要技术参数，细菌（或者病毒）的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等，提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料；
（2）制剂的处方和工艺，并提供确定依据；辅料的来源及质量标准。
6、质量研究资料：生产工艺确定以后，根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定。
（1）联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量标准和检定结果；
（2）检定方法的研究以及验证资料；
（3）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料；
（4）生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据；
（5）动物过敏试验研究资料；
（6）与同类制品比较研究资料；
（7）抗原组份、含量、分子量、纯度的测定，特异性鉴别，以及非有效成份含量（或者残留量）等的检测等；
（8）动物安全性评价资料；
（9）采用DNA重组技术生产的疫苗，应参照治疗用生物制品要求。
7、制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。
8、临床试验申请用样品的制造检定记录。
9、初步稳定性试验资料。
10、生产、研究和检定用实验动物合格证明。
11、临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。
12、临床前研究工作总结。
13、国内外相关的临床试验综述资料。
14、临床试验总结报告，包括知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
15、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。
16、确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。
17、对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据。
18、连续三批试产品的制造及检定记录。
三、申报资料项目的说明
1、申请临床试验报送资料项目1～11；完成临床试验后报送资料项目1、2和12～18；申请新药证书报送资料项目1、2和12～17。
2、综述资料：
（1）新制品名称：包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等。新制定的名称，应说明依据。
（2）证明性文件包括：
①申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；
③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；
④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
（3）立题目的与依据：包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。
（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。
3、关于资料项目11、12临床试验计划和临床试验方案内容，参照相应的技术指导原则。
4、细菌疫苗一般可免报资料项目4。
5、资料项目6（6）包括：
（1）与原疫苗的比较研究；
（2）与已上市销售疫苗的比较研究；
（3）联合疫苗与各单独疫苗的比较研究。
6、纯化疫苗等应提供资料项目6（7）的资料。
7、资料项目6（8）的说明：
（1）对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料；
（2）根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的毒性试验研究资料。
8、按照疫苗管理的体内诊断用生物制品按照预防用生物制品相应类别要求申报。
四、申报资料项目表

注：1、+ 指必须报送的资料；
2、- 指可以无需提供的资料；
3、± 根据申报品种的具体情况要求或不要求。
五、关于临床试验的说明
1、临床试验的受试者（病例）数应符合统计学要求和最低受试者（病例）数的要求；最低受试者例数包括试验组和对照组；
2、临床试验的最低受试者（病例）数要求：Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例；
3、注册分类1～9和14的疫苗按新药要求进行临床试验；
4、注册分类10的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料，可免做临床试验；
5、注册分类11的疫苗，一般应按新药要求进行临床试验，但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验；
6、注册分类12和15的疫苗，一般仅需进行Ⅲ期临床试验；
7、注册分类13中改变免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期临床试验；
8、应用于婴幼儿的预防类制品，其I期临床试验应当按照先成人、后儿童、最后婴幼儿的原则进行；
9、每期的临床试验应当在设定的免疫程序完成后进行下一期的临床试验。
六、进口预防用生物制品申报资料和要求
（一）申报资料项目要求
申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的疫苗，按照注册分类1的规定报送资料；其它种类的疫苗均按照注册分类6的规定报送资料。
（二）资料项目1.(2)证明性文件的要求和说明
1、资料项目1.(2)证明性文件包括以下资料：
（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本；申请未在国内外上市销售的疫苗，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送；
（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件；
（3）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
2、说明
（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；
（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件；
（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须由生产国或者地区药品主管机构出具。
（三）其他资料项目的要求
1、资料项目13应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
2、全部申报资料应当译成中文并附原文，其中文译文应当与原文内容一致。
3、疫苗标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。
（四）在中国进行临床试验的要求
1、申请未在国内外上市销售的疫苗，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。
2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，应当按照注册分类6的规定申请临床试验。
3、申请已有国家药品标准的疫苗，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。】

（三）注意事项：
对申报资料的其它要求：
1、证明性文件包括：企业法人营业执照、事业单位法人登记证、药品生产企业许可证、生产质量管理规范认证书和药包材注册证的复印件；对他人专利不构成侵权的保证书、专利查询单和商标注册查询单。

2、原料药合法来源证明资料包括：原料药生产企业许可证、企业法人营业执照、生产批件和质量标准；检验报告书、购销合同和购货发票。
3、申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。
4、药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须附有境外药物研究机构出具的其所提供资料的项目、页码的情况说明和证明该机构已在境外合法登记并经公证的证明文件，经国家药品监督管理局认可后，方可作为药品注册申请的申报资料。
5、委托合同和该机构合法登记证明有关证明文件附于该项试验资料之后。
6、申请新药注册所报送的资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。
7、资料中所需照片应按需要附彩色或黑白照片。
8、临床总结资料需由临床负责单位盖章。临床分总结应由临床参加单位分别盖章。
9、注射剂：不同制剂规格、不同包装规格、不同包装材料按不同品种分别填表申报。例：50万单位制剂与100万制剂单位按两个品种申报；50万单位制剂有2ml、5ml两个包装规格按两个品种申报；50万单位制剂的2ml包装规格采用安瓿和预注式注射针组合包装的按两个品种申报。
10、企业自检验报告书应包括：检品名称、批号、供样单位（部门）、检验目的、检验依据、规格、包装、检品数量、开检日期、报告日期、标准规定、检验结果（应当以文字或数据表达）、结论、检验者、复核者等内容，并加盖公章或检验专用章。
11、对药品包装标签和说明书的要求：
（1）内容及形式应当按照《药品包装、标签和说明书管理规定》及其细则执行。标签的文字内容不应超出说明书范围；
（2）包装标签应为直接接触药品内包装的外包装标签。此种包装标签一般为直接销售单元；
（3）标签一般应同时报送两种形式样稿，即文字样稿（书面文件+电子文件）和图形（图像）设计稿（仅书面图稿）。文字样稿按正面（主视面）、背面、上面、下面、左面、右面分别列明该视面全部文字内容和书写顺序，以常用中文编辑软件（如Word、WPS等）兼容格式存盘。图形（图像）设计稿可使用包装盒展开图样。
12、对《新药研制现场考核报告表》的填写要求：
（1）现场考核地址应为样品试制地的地址，包括区、路及门牌号，不能以机构名称代替；
（2）样品批号应包括自检报告中样品批号；
（3）申请已有国家标准药品的注册，无论是否需进行临床研究，与新药的注册申请一样，需报告至少三批样品；
（4）检验日期应为从开始检验到检验结束的时间段；
（5）试制量填写实际试制量，不可填写理论值。
13、申请人应当对申报资料全部内容的真实性负责。
14、凡申请人申报资料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《授权委托书》2份。
对申报资料的形式要求：
1、申报资料按《药品注册管理办法》附件三规定的资料顺序编号。
2、使用A4纸张，4号～5号宋字体打印。
3、每项资料单独装订一册，整套资料按套装入档案袋，贴上已正确填写内容的资料档案袋标签（资料档案袋标签请从我局网站下载） 。
4、申报资料排列顺序：技术资料目录、按项目编号排列的技术资料。
5、注册申请报送资料要求：3套完整申报资料（二套原件，一套复印件），1套综述资料，药品注册申请表4份，新药研制现场考核报告表4份（所有表格放入第一套原件中）。